Kaley 1985. november 30-án született, édesanyja Layne, édesapja Gary Cuoco. Nyolc hónaposan került először kamera elé, ettől kezdve meghallgatásról meghallgatásra cipelték őt a szülei, remélve, hogy lányuk egy nap majd nem csak alkalmi munkát talál a tévés szereplésben… Kaley már 6 évesen modellkedett, és olyan színdarabokban szerepelt, mint a „Hegedűs a háztetőn” és az „Annie”.  De nem csak a színjátszással foglakozott: 3 évesen már teniszezni kezdett! Eleinte azt gondolta, hogy ebből csinál majd karriert, de hamarosan rájött, hogy ő sokkal többre hivatott…  Első nagy mozis dobása az „A tökéletes gyilkos” volt, 1995-ben, ahol Denzel Washington oldalán alakította Karint. Nem sokkal később pedig ismét feltúnt a filmvásznon – igaz, csak rövid időre, hiszen egy Jennifer Aniston szereplésével készült filmben kapott egy rövidke szerepet. Karriere egyenesen ívelt felfelé, és jó néhány mozis szereplés után végre egy olyan sorozatban játszott, ahol sokan felfedezhették: ez pedig a „Csajozás ásza” c. filmből átírt széria volt, ahol Bonnie Stiles-t játszhatta. Sajnos a sorozat nem volt hosszú életű, 1999-től 2001-ig tartott. Jó néhány meghallgatás után végre megkapta első „igazi” szerepét: a „8 Simple rules for dating my teenage daughter”-ben alakíthatta Bridget Hennessy-t. A szereplőgárdával gyorsan megbarátkozott, főleg John Ritterrel, aki kedvenc tévés műsorában is nagyot alakított. Kaley ismert lett, és az első 2 évad forgatásai után nem is érezhette volna jobban magát. Sajnos az élettől kapott egy nagy pofont: John Ritter megbetegedett, és bár a dolog nem tűnt súlyosnak, az 54 éves színész elhunyt az operáció során. Kaley teljesen összetört, és végül 3 hónapnyi gondolkodás után egyezett bele a tovább szereplésbe. A magyar nézőközönség a Bűbájos boszorkákból ismerhette meg az akkor 20 éves lányt, aki az utolsó évadban Billie Jenkins-t alakította.